創(chuàng)新藥周報：首個ITK抑制劑SOQUELITINIB治療ADI期數(shù)據(jù)積極

IL-2誘導T細胞激酶（ITK）于1992年發(fā)現(xiàn)，是一種72 kDa的蛋白激酶，屬Tec家族成員。該家族還包括TEC、BTK、Rlk（也稱Txk）及BMX，在T細胞（特別是Th2細胞）的激活、分化和增殖中發(fā)揮關(guān)鍵作用。鑒于ITK對T細胞譜系功能的特異性貢獻，其被視為T細胞中主導的Tec家族激酶。

從結(jié)構(gòu)上看，Tec家族包含五個結(jié)構(gòu)域：N端Pleckstrin同源（PH）結(jié)構(gòu)域（介導可逆性膜募集）、Tec同源（TH）結(jié)構(gòu)域、Src同源3（SH3）結(jié)構(gòu)域、Src同源2（SH2）結(jié)構(gòu)域及C端激酶結(jié)構(gòu)域。

其中家族成員Rlk為例外，其N端以富含半胱氨酸的豆蔻酰化基序替代PH結(jié)構(gòu)域，實現(xiàn)永久性膜錨定，而ITK、BTK、TEC及BMX均依賴PH結(jié)構(gòu)域的可逆膜結(jié)合。

從表達譜來看，與B細胞限制性表達的BTK不同，ITK、Rlk、TEC優(yōu)先表達于T淋巴細胞，其中ITK水平最高，同時ITK也在肥大細胞、NK細胞及iNKT中表達。ITK的功能活性嚴格依賴于亞細胞定位，靜息狀態(tài)下存在于胞質(zhì)，受體交聯(lián)后轉(zhuǎn)位至細胞膜。在T細胞中，抗原-TCR結(jié)合觸發(fā)ITK向免疫突觸募集；在肥大細胞中，由抗原-IgE復合物與FcεRI交聯(lián)誘導；在NK細胞中，則由抗原-IgG復合物與FcγRIIIA結(jié)合激活。

在T細胞接受刺激信號后，ITK在Th2細胞中的表達增強，使其成為該家族中獨具特色的成員，并在調(diào)節(jié)Th2細胞信號傳導中發(fā)揮重要作用。目前已有大量研究分析了T細胞中由ITK信號激活的各種下游分子，ITK通過調(diào)控鈣依賴性轉(zhuǎn)錄因子NFAT和NFκB的活化，以及Th2、Th9、Th17亞群和肥大細胞中促炎細胞因子的表達，在多種免疫細胞的TCR信號通路中發(fā)揮樞紐作用。作為近端TCR信號的關(guān)鍵放大器，ITK通過增強TCR依賴性信號，驅(qū)動T細胞活化、細胞因子分泌及增殖。

ITK缺陷小鼠表現(xiàn)為成熟胸腺細胞數(shù)量減少、TCR交聯(lián)后增殖反應低下、CD4?/CD8?比例失調(diào)及胸腺選擇異常，提示其在T細胞發(fā)育與分化中的核心地位。

風險提示

臨床進度不達預期

競爭格局變動

銷售不及預期

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轉(zhuǎn)自華創(chuàng)證券有限責任公司 研究員：劉浩