2018年中國(guó)PD-1/PD-L1抗體發(fā)展現(xiàn)狀及競(jìng)爭(zhēng)趨勢(shì)分析[圖]

    一、PD-1/PD-L1抗體市場(chǎng)概況

    （1）全球PD-1/PD-L1抗體市場(chǎng)規(guī)模

    全球首個(gè)PD-1/PD-L1抗體Opdivo于2014年7月在日本上市，美國(guó)市場(chǎng)上，Keytruda于2014年9月首個(gè)上市。

    根據(jù)智研咨詢發(fā)布的《2020-2026年中國(guó)PD-1/PD-L1抗體行業(yè)市場(chǎng)現(xiàn)狀調(diào)研及市場(chǎng)發(fā)展前景報(bào)告》數(shù)據(jù)顯示：2018年全球PD-1/PD-L1單抗銷售額162.6億美元，同比增長(zhǎng)66%，未來有望成為全球銷售額最大的藥品品類。

    2014-2018年全球PD-1/PD-L1抗體市場(chǎng)規(guī)模走勢(shì)圖

資料來源：智研咨詢整理

    2018年，Opdivo和Keytruda銷售額分別達(dá)到75.7億美元和71.7億美元，同比增長(zhǎng)32%和83%，都位居全球銷售額前10大藥品之列。2019年上半年，Keytruda實(shí)現(xiàn)收入49億美元，已經(jīng)超過Opdivo的40億美元。

    （2）PD-1/PD-L1抗體作用機(jī)制

    1、促進(jìn)APC激活T細(xì)胞

    PD-1/PD-L1抗體通過激活人體自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤，能夠促進(jìn)APC激活T細(xì)胞抗原遞呈細(xì)胞（APC）識(shí)別了腫瘤特異性抗原之后，會(huì)將腫瘤特異性抗原遞呈給T細(xì)胞，激活T細(xì)胞發(fā)揮殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。

    在APC刺激T細(xì)胞活化的過程中，APC表面的PD-L1和T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合會(huì)抑制T細(xì)胞活化，PD-1/PD-L1抗體則能夠避免兩者的結(jié)合，促進(jìn)APC激活T細(xì)胞。

    2、幫助T細(xì)胞殺滅腫瘤

    PD-1/PD-L1抗體通過激活人體自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤，能夠促進(jìn)防止腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，幫助T細(xì)胞殺滅腫瘤。

    正常細(xì)胞表面一般不表達(dá)PD-L1，但一些突變的腫瘤細(xì)胞表面會(huì)表達(dá)PD-L1，與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞發(fā)揮殺滅腫瘤的作用，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。

    PD-1/PD-L1抗體能夠阻止腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，幫助T細(xì)胞殺滅腫瘤。

    二、中國(guó)PD-1/PD-L1單抗發(fā)展現(xiàn)狀

    （1）PD-1/PD-L1單抗市場(chǎng)進(jìn)入商業(yè)化階段

    國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1單抗市場(chǎng)已經(jīng)從藥物研發(fā)階段進(jìn)入藥物商業(yè)化階段。2018年6月15日，納武利尤單抗（Opdivo，BMS）獲得NMPA批準(zhǔn)上市，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的PD-1單抗。在隨后短短的1年時(shí)間內(nèi)，NMPA先后批準(zhǔn)上市了5款PD-1單抗，其中2款為進(jìn)口（納武利尤單抗（Opdivo，BMS）、帕博利珠單抗（Keytruda，默沙東）），3款為國(guó)產(chǎn)（特瑞普利單抗（拓益，君實(shí)生物）、信迪利單抗（達(dá)伯舒，信達(dá)生物）、卡瑞利珠單抗（艾立妥，恒瑞醫(yī)藥））。截止目前，另外3款PD-1/PD-L1單抗（替雷利珠單抗（百濟(jì)神州）、度伐魯單抗（Imfinzi，阿斯利康）、阿替利珠單抗（Tecentriq，羅氏））也已經(jīng)向NMPA提交了上市申請(qǐng)。

    國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1單抗的新藥申報(bào)情況

資料來源：智研咨詢整理

    隨著PD-1/PD-L1單抗在國(guó)內(nèi)的陸續(xù)上市，銷售業(yè)績(jī)是檢驗(yàn)這類創(chuàng)新藥物在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)前景的試金石。

    根據(jù)納武利尤單抗（Opdivo，BMS）和帕博利珠單抗（Keytruda，默沙東）在國(guó)內(nèi)的總代理商上海醫(yī)藥發(fā)布的報(bào)告，截止2018年9月30日，Opdivo和Keytruda在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的分銷收入分別為1.9億元（銷售逾2個(gè)月）和1.5億元（銷售逾1個(gè)月）；

    2019年上半年特瑞普利單抗（拓益，君實(shí)生物）銷售額約3.08億元（銷售逾4個(gè)月），遠(yuǎn)超預(yù)期（公司預(yù)期2019年特瑞普利單抗的銷售額為4-4.5億元）；

    信迪利單抗（達(dá)伯舒，信達(dá)生物）2019年上半年的銷售額為3.316億元（銷售近4個(gè)月）；

    卡瑞利珠單抗（艾立妥，恒瑞醫(yī)藥）2019年三季度的銷售額預(yù)計(jì)約為3億元（銷售逾2個(gè)月）?；赑D-1/PD-L1單抗在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷售的良好開局，隨著更多同類產(chǎn)品的上市和更多適應(yīng)癥的獲批，PD-1/PD-L1單抗將成為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥市場(chǎng)的標(biāo)桿。

    國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1單抗上市后的銷售情況

資料來源：公司公告

    （2）國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1單抗形成“4+4”格局

    國(guó)內(nèi)已上市及正在進(jìn)行中后期臨床試驗(yàn)的PD-1/PD-L1單抗藥物多達(dá)有20個(gè)，包括13個(gè)PD-1單抗和7個(gè)PD-L1單抗。BMS、默沙東、君實(shí)生物、信達(dá)生物和恒瑞醫(yī)藥的PD-1單抗從2018年6月開始已陸續(xù)獲批上市，同時(shí)百濟(jì)神州的PD-1單抗以及羅氏和阿斯利康的PD-L1單抗正在進(jìn)行上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)2019年下半年能獲批。

    參照海外市場(chǎng)PD-1/PD-L1單抗的商業(yè)化進(jìn)程，大概率是BMS、默沙東、羅氏和阿斯利康四家外企攜手君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州四家本土企業(yè)成為國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1單抗市場(chǎng)的頭部企業(yè)，形成“4+4”格局。頭部企業(yè)將會(huì)利用先發(fā)優(yōu)勢(shì)分享未來國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1單抗市場(chǎng)的大部分蛋糕，后入的企業(yè)只能在策略上進(jìn)行差異化競(jìng)爭(zhēng)。

國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1單抗市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局

資料來源：智研咨詢整理

    （3）主要企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)集中在大適應(yīng)癥

    根據(jù)國(guó)家癌癥中心的數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)發(fā)病率最高的前五大癌癥分別是肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌和乳腺癌。其中肺癌是我國(guó)發(fā)病率和病死率均排第一的癌癥，占整體癌癥發(fā)病人數(shù)的近20%。按照世界衛(wèi)生組織（WHO）的病理學(xué)分類，肺癌可分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

    其中SCLC約占肺癌的10-15%，NSCLC約占肺癌的85%，可細(xì)分為腺癌（40%-50%）、鱗癌（30-40%）和大細(xì)胞癌（<10%）。

    中國(guó)常見新發(fā)癌癥類型

資料來源：國(guó)家癌癥中心、智研咨詢整理

    國(guó)內(nèi)市場(chǎng)針對(duì)PD-1/PD-L1單抗的臨床研發(fā)策略是效仿海外同類產(chǎn)品，先從療效明確的小適應(yīng)癥（黑色素瘤/霍奇金淋巴瘤）入手，獲得NMPA批準(zhǔn)上市后再向大適應(yīng)癥推進(jìn)，加快藥物上市時(shí)間。國(guó)內(nèi)頭部企業(yè)針對(duì)五大適應(yīng)癥的癌癥類型均有臨床試驗(yàn)布局。

    從臨床試驗(yàn)布局上看，君實(shí)生物是肺癌、肝癌、乳腺癌；信達(dá)生物是肺癌、肝癌、胃癌；恒瑞醫(yī)藥是肝癌、肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌；百濟(jì)神州則覆蓋了肺癌、肝癌、胃癌及微衛(wèi)星不穩(wěn)定型或錯(cuò)配修復(fù)缺陷型實(shí)體瘤（主要是結(jié)直腸癌）。外資藥企在國(guó)內(nèi)的適應(yīng)癥布局也是以肺癌、肝癌、胃癌為主。

    肺癌適應(yīng)癥，是PD-1/PD-L1單抗商業(yè)化路程中繼先發(fā)優(yōu)勢(shì)后的第二大里程碑，吸引了8家頭部企業(yè)在臨床試驗(yàn)上的多個(gè)布局；

    肝癌適應(yīng)癥，7家頭部企業(yè)均有布局，其中恒瑞醫(yī)藥的肝癌適應(yīng)癥已納入優(yōu)先審評(píng)，美國(guó)也進(jìn)入了Ⅲ期臨床，進(jìn)度最快，其余6家也進(jìn)入了臨床Ⅱ/Ⅲ期；

    胃癌適應(yīng)癥，BMS、默沙東、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州的臨床試驗(yàn)均已進(jìn)入臨床Ⅱ/Ⅲ期，結(jié)直腸癌有恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州進(jìn)展靠前，乳腺癌主要是默沙東、君實(shí)生物和羅氏。

    綜上所述，只有在肝癌方面恒瑞的進(jìn)度較為領(lǐng)先，已進(jìn)入優(yōu)先審評(píng)，其它幾大適應(yīng)癥仍處于激烈的角逐中。

    （4）聯(lián)合用成為臨床試驗(yàn)的主要布局方向

    從海外市場(chǎng)來看，羅氏等大藥企利用旗下單抗藥物優(yōu)勢(shì)，專注聯(lián)合用藥療法的開發(fā)，斬獲了4種腫瘤的一線治療方案，使其PD-L1單抗的市場(chǎng)份額逐年增加。而在國(guó)內(nèi)，頭部企業(yè)憑借旗下產(chǎn)品線廣的優(yōu)勢(shì)，獲得更多的領(lǐng)先，比如恒瑞醫(yī)藥的PD-1單抗已經(jīng)聯(lián)合阿帕替尼進(jìn)行了針對(duì)多種腫瘤的臨床試驗(yàn)，臨床療效遠(yuǎn)高于單藥治療；由于卡瑞利珠單抗在肝癌臨床Ⅱ期中的優(yōu)異療效，已被NMPA納入優(yōu)先審評(píng)，同時(shí)FDA也批準(zhǔn)了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療肝癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

    從國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1單抗的頭部企業(yè)主要中后期臨床進(jìn)展來看，聯(lián)合用藥的布局已經(jīng)占據(jù)50%以上，已經(jīng)成為各大藥企研發(fā)的重中之重。由于PD-1/PD-L1單抗的聯(lián)合用藥臨床療效非常好，一方面可以增加臨床試驗(yàn)的成功率，另一方面可以利用NMPA的有條件獲批和優(yōu)先審評(píng)政策，加快獲批速度，搶占市場(chǎng)。而對(duì)于目前PD-1/PD-L1單抗研發(fā)落后的企業(yè)，聯(lián)合靶向小分子藥物和單抗藥物憑借良好的療效在尚未獲批的適應(yīng)癥上獲得有條件申請(qǐng)上市將是一個(gè)彎道超車的好機(jī)會(huì)。

    國(guó)內(nèi)頭部企業(yè)PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合用藥在主要后期臨床試驗(yàn)中的占比

資料來源：CDE、智研咨詢整理

    三、發(fā)展國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1抗體的關(guān)鍵

    （1）專業(yè)的商業(yè)化隊(duì)伍是關(guān)鍵

    通過廣泛聘用專業(yè)并擁有多年腫瘤藥物銷售經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)制定清晰的市場(chǎng)戰(zhàn)略；通過市場(chǎng)聲音（媒體及學(xué)術(shù)會(huì)分享臨床數(shù)據(jù)和用藥體驗(yàn)）和強(qiáng)大的學(xué)術(shù)研究數(shù)據(jù)產(chǎn)出提高市場(chǎng)的認(rèn)可度；通過贈(zèng)藥援助和公益基金等創(chuàng)新支付方式確保患者的可及性，多管齊下不斷擴(kuò)大產(chǎn)品的影響力和覆蓋面。外資藥企憑借在國(guó)內(nèi)的多年布局，具有穩(wěn)定的銷售團(tuán)隊(duì)和廣泛的銷售網(wǎng)絡(luò)；4家本土頭部企業(yè)中，恒瑞醫(yī)藥的銷售團(tuán)隊(duì)逾1.2萬人，其中腫瘤管線銷售人員逾6000人，已覆蓋數(shù)千家醫(yī)院；而君實(shí)生物、信達(dá)生物和百濟(jì)神州3家生物科技公司正處于市場(chǎng)開拓階段，商業(yè)團(tuán)隊(duì)分別約300-600人，其中君實(shí)生物預(yù)計(jì)在2019年拓展約400家醫(yī)院，信達(dá)生物的目標(biāo)覆蓋醫(yī)院約1500家，百濟(jì)神州則目標(biāo)覆蓋800-1000家醫(yī)院。

    （2）產(chǎn)能儲(chǔ)備是先決條件

    我國(guó)的生物制藥起步較晚，大部分大分子生物藥生產(chǎn)線仍處于較小規(guī)模。隨著PD-1單抗的獲批上市，面對(duì)巨大的市場(chǎng)需求，產(chǎn)能瓶頸也是制約產(chǎn)品商業(yè)化的一大因素。

    （3）嚴(yán)控質(zhì)量是重中之重

    生物藥物的分子量大，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，在生產(chǎn)制藥過程中，細(xì)小的差異都可能導(dǎo)致生物制品的結(jié)構(gòu)、含量等發(fā)生變化（如蛋白降解、細(xì)胞死亡等）。嚴(yán)格意義上講，并不存在完全一樣的生物制品，因?yàn)樯矬w系的復(fù)雜性，哪怕完全一樣的原料和制備方法也不一定能生產(chǎn)出相同的生物制品。因此大分子藥物的生產(chǎn)工藝要求比小分子藥物要高很多。大分子藥物的生產(chǎn)工藝是保障產(chǎn)品商業(yè)化進(jìn)程的基礎(chǔ)，在生產(chǎn)過程中通過開發(fā)高表達(dá)量細(xì)胞株，自主研發(fā)細(xì)胞培養(yǎng)基，縮短生產(chǎn)周期，提高生產(chǎn)效率可以大大降低大分子藥物的生產(chǎn)成本；建立嚴(yán)格完善的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和方法學(xué)驗(yàn)證體系則可以保證產(chǎn)品的質(zhì)量